摘要 骨质疏松症以骨强度下降和骨折风险增大为特征,其最严重的后果是引发骨折,且以椎体骨折最为常见。早期精准评估骨折风险是鉴别高风险人群进而预防骨质疏松性骨折的关键。目前临床评估椎体骨折风险主要依靠双能X射线吸收测定法(dual energy X-ray absorptiometry, DXA)或定量计算机断层扫描(quantitative computed tomography, QCT)检测骨密度,但其不能完全体现骨强度和抗骨折特性,存在评估不准确的问题。基于CT数字建模和有限元分析的生物力学CT(biomechanical CT, BCT)技术,以无创计算椎体骨强度为目标,架起了生物力学应用于临床评价骨折风险的桥梁。椎体离体力学实验已证实,BCT较骨密度可更准确地评估椎体骨折强度。临床研究也表明,BCT在鉴别既存骨折和预测新发骨折方面显著优于DXA骨密度。本文介绍BCT技术的实现流程,以及各环节中影响计算结果的关键参数,并总结BCT离体验证和在体评估椎体骨折风险的研究进展,以期推动BCT技术在临床评估中国人椎体骨折风险中的应用。
关键词:
骨质疏松
椎体骨折
生物力学CT
骨强度
骨密度
我国是世界上老年人口最多的国家,老龄化问题日益严峻。骨质疏松症(osteoporosis)是一种与人口老龄化密切相关的慢性病,以骨量减少、骨强度下降和骨折风险增大为特征 [1] 。骨质疏松症最严重的后果是引发骨折。骨折发生后的1年内,病人致死致残率高,用于治疗和护理的费用昂贵,给家庭和社会带来沉重的负担。因此,如何预防骨折已成为全社会关注的一个重要医疗问题,而预防的关键在于早期精准评估骨折风险进而准确鉴别高危人群,以便及时采取治疗措施,降低骨折发生率。椎体富含大量松质骨,是人体出现骨质疏松性骨折最常见的部位,以压缩性骨折和楔形骨折为主 [2] 。椎体骨质疏松性骨折被称为脆性骨折,在受到轻微创伤时或在日常活动中即可发生,且在骨折出现前并无明显征兆。因此,准确评估椎体脆性骨折风险尤为重要,且难度较大。
目前临床评价骨折风险的“金标准”是利用双能X线吸收测定法(dual energy X-ray absorptiometry, DXA)测量骨密度(bone mass density, BMD)。但是,DXA测得的是皮质骨和松质骨的混合密度,在反映骨量空间分布和区分不同解剖结构方面存在局限性 [3] 。定量计算机断层扫描技术(quantitative computed tomography, QCT)测量椎体皮质骨和松质骨的体积密度,一定程度上弥补了DXA的不足,可较早地反映骨质疏松早期松质骨的丢失状况 [4] 。然而临床研究与尸体骨力学实验显示发现,BMD仅能反映骨骼45%～57%的抗骨折能力 [5] 。一项Meta分析发现,基于椎体BMD预测椎体脆性骨折的相对风险值(relative risk/standard deviation, RR/SD=1.9),远低于基于髋部BMD预测髋部骨折的相对风险值(RR/SD=2.6),表明仅依靠椎体BMD评估骨折风险的精准度较差 [6] 。因此,迫切需要发展优于BMD检测的骨折风险评估方法。
骨折是由于骨骼强度下降、不足以承受外力作用引起,其本质上是一个力学问题。基于QCT图像建模的有限元分析方法,为无创评估骨强度提供了重要手段 [7-8] 。基于QCT的有限元方法最先在椎体中的应用可追溯到20世纪90年代 [9] ,近期被美国医学会(American Medical Association, AMA)正式命名为生物力学CT(biomechanical CT, BCT),但BCT的概念最早由加州大学伯克利分校Keaveny教授提出 [10] 。BCT既包含QCT中椎体的BMD与几何结构信息,同时以计算椎体的抗骨折强度为目标,在理论上将比QCT或DXA更能准确地评估椎体骨折风险 [11-12] 。离体力学实验已经证实,BCT较BMD可更准确地评价椎体的压缩骨折强度 [13-14] 。一些临床前研究也表明,BCT在鉴别既存椎体骨折方面较DXA或QCTBMD更为准确,在预测新发骨折方面也明显优于DXA方法 [15-16] 。因此,BCT拥有广阔的临床应用潜力,国际临床密度测量学会(International Society for Clinical Densitometry, ISCD)官方也证实了该方法的临床价值 [17] 。
本文介绍BCT技术的实现流程,及其各环节中影响建模仿真结果的关键参数,并总结BCT离体验证和在体评估椎体骨折风险的研究进展,以期推动BCT技术在临床评估中国人椎体骨折风险中的应用。
利用BCT评估椎体骨折风险的精准程度取决于力学建模的准确性。BCT技术的关键环节包括QCT图像分割、椎体三维重建、有限单元网格划分、材料属性赋值、载荷和边界条件施加、有限元分析等。
图像分割是BCT建模的基础,即将目标椎体从脊柱CT图像中两侧椎间盘和脊椎后侧单元中分离出来。通常,手动分割图像的方法准确性较高,但从BCT临床应用角度考虑,快速自动分割算法的建立意义重大 [18] 。
三维重建是BCT几何建模的关键,即从分割后的二维断层图像序列构建出目标椎体的三维几何模型。网格划分则是将三维模型划分为有限单元。常见单元类型包括四面体单元和基于体素的六面体单元 [19] 。将QCT图像中的体素直接转化为六面体单元的方法较为简便,故六面体也是骨骼有限元分析中最常使用的单元类型。但是,目前直接比较四面体和六面体BCT模型的研究较少。Zysset等 [20] 认为,这两种单元类型的BCT模型在评估抗骨质疏松药物对椎体强度的改善效果时具有一致性。
单元尺寸也是影响BCT计算结果的关键参数。Crawford等 [21] 发现,保持样本之间体素尺寸的一致性比体素大小的选择更重要。Zhang等 [22] 以牛椎骨为对象,通过对12种不同尺寸的六面体单元进行参数化分析发现,较小单元尺寸(0.41 mm×0.41 mm× 0.6/1.0 mm)的计算精度较高 [22] 。相似地,与离体力学实验结果对比,无论是预测骨强度还是高应力集中区域,较小四面体单元的结果也更贴近实验结果 [23] 。总之,单元尺寸和类型的选取会直接影响BCT强度和刚度等参数的绝对数值。因此,BCT模型中单元参数的选择需要经过严格的收敛性分析。
材料属性赋值是BCT力学建模的关键环节。其主要流程为：① 图像CT值与BMD信息的转换;② BMD信息与材料属性的转换。
图像CT值与BMD信息的转换通常有以下两种方式：① QCT扫描时包含体模(Phantom),使用校准体模的CT值(Hounsfield unit, HU)与其已知密度建立线性回归,从而将骨像素的CT值转化为BMD信息;② 扫描时不包含体模,即无体模(phantomless),该方法最早由Gudmundsdottir 等 [24] 提出。与包含体模的方法不同,该方法选用椎旁肌肉与皮下脂肪作为内部参考标准,使用脂肪与肌肉CT值以及肌肉与脂肪的密度建立线性回归,完成骨像素由CT值到BMD信息的转换。Pickhardt等 [25] 研究表明,无体模法测量的BMD与QCT或DXABMD之间具有很好的一致性。Michalski等 [26] 比较了以上两种方法对有限元结果的影响,发现两者得到的椎体强度高度相关( r 2 =0.99),证实两者在测量BMD以及有限元计算骨强度方面可以达到相似的精度。
目前BCT的研究中皆使用基于白种人尸体骨力学测试得到的经验公式 [27] 完成BMD信息与材料属性(如弹性模量、屈服应力等)的转换,但其会受到解剖部位、性别、年龄和人种等因素的影响 [28] 。基于此,Wei等 [29] 经过对国人尸体骨的力学测试及BCT计算,得到适用于国人BCT研究的BMD-弹性模量公式,可为BCT在国人中的应用提供重要的材料特性参考。
载荷和边界条件决定了BCT模型能否准确还原椎体的真实受力情况。楔形骨折通常认为是由前屈受力引起 [2] 。目前评估椎体楔形骨折风险的BCT模型仍不够成熟 [30] 。此外,大多数BCT研究仅考虑单个椎体在“虚拟”力学测试条件下的力学行为,而忽略相邻椎间盘的影响 [13-14] 。椎间盘连接相邻椎体,在承担、传递和分配椎体间受力的过程中发挥着重要作用,其几何和力学特性会因退变而发生改变,进而影响椎体受力和骨折风险 [31] 。因此,考虑相邻椎间盘特性将更准确地反映椎体所处的生理和力学环境,可能会提高BCT评估椎体骨折风险的准确性 [32] 。但是,如何在体测量个体椎间盘特性并将其纳入BCT模型仍然是一个挑战,有待进一步研究。
目前针对椎体的计算力学分析方法包括线弹性和非线性有限元分析。通过线弹性分析可得到整个椎体的刚度,再由刚度和强度的关系来估算椎体强度。Crawford等 [14] 使用该方法估算的椎体强度和实验测量的强度呈高度正相关( r 2 =0.86)。尽管这一方法计算速度快、适合临床应用,但线性分析无法得到椎体内部骨组织的损伤分布和整骨强度。非线性分析可计算强度等与椎体骨折直接相关的参数。Imai等 [13] 采用基于Drucker-Prager屈服准则,发现BCT计算的强度和实验强度之间存在强相关性( r 2 =0.93) [13] ;Dall’Ara等 [33] 的模型使用了Garcia等 [34] 提出的弹塑性损伤本构模型,其预测强度与实验强度具有较强相关性( r 2 =0.79)。
BCT分析的最终目的是无创、准确地在体“测量”椎体的生物力学性能,进而为精准评估骨质疏松性骨折风险提供力学指标(椎体强度、载荷-强度比等) [23,35] 。因此,BCT模型首先需要经过严格的离体实验验证。
一些研究对比了椎体在轴向压缩下BCT计算的骨强度与离体力学测量的骨强度,发现两者之间存在强相关性( r 2 =0.78～0.93) [13-14,21,33,36] 。其中,实验测得的椎体骨强度与DXA面积BMD的相关性 r 2 =0.41～0.67 [14,33,37] ,而与QCT体积BMD的相关性 r 2 =0.46～0.61 [14,37] 。因此,BCT强度较BMD可更准确地预测椎体骨折强度。
通常,椎体在前屈受力下更容易出现楔形骨折,其前屈强度小于轴压强度 [36] 。Buckley等 [30] 模拟椎体前屈受力情况,发现BCT强度与实验测得的强度之间相关性较弱( r 2 =0.34)。因此,有必要进一步发展可准确计算椎体前屈强度的BCT方法,以期准确评估椎体楔形骨折风险。
是否在椎体上、下终板添加聚甲基丙烯酸甲酯(polymethyl methacrylate, PMMA)也是在离体实验验证时需要考虑的一个因素。Buckley等 [36] 在离体力学实验中使用了PMMA,并将其与椎体一起进行QCT成像和建模,得到的BCT骨强度与实验强度密切相关( r 2 =0.80; r 2 =0.79)。Yang等 [38] 研究显示,包含PMMA的椎体的强度基本上等同于去除终板椎体的强度,故认为是否考虑PMMA对验证BCT模型的准确性没有影响。
虽然BCT模型能够较为准确地模拟离体力学实验中的条件,但是BCT分析的目的并不是简单复制体外加载条件,其最终目的是能更好地反映椎体的在体力学特性,以提高骨折风险评估的准确性。基于此目的,目前BCT技术还需要进一步考虑真实的生理条件,不断进行验证和完善。
BCT可提供椎体刚度、强度和载荷-强度比等与骨折密切相关的力学指标。临床研究显示,BCT在鉴别既存骨折、预测新发骨折等方面较BMD更为准确,支持BCT成为一种评估椎体骨质疏松性骨折风险更为先进的技术。
Anderson等 [15] 研究显示,BCT骨强度在鉴别既存椎体骨折时的敏感性、特异性均高于DXA和QCT。Wang等 [39] 利用BCT计算平均年龄65岁的305位男性椎体L1的压缩强度,并统计随后6.5年内新发椎体骨折的情况,发现BCT在预测新发骨折方面明显优于DXABMD,但与QCT相当。Allaire等 [16] 研究同样表明,通过BCT计算的椎体强度与新发椎体骨折的相关性显著高于二维面积BMD,但BCT在预测新发骨折方面较QCT体积BMD并没有显著的提升。
Kopperdahl等 [12] 提出了一种与BMDT值类似,用于鉴别骨质疏松的脆性骨强度(fragile bone strength)阈值,以期建立临床预测骨折风险的新标准。该研究结果显示,基于QCT的BMD阈值和脆性骨强度阈值在预测椎体骨折风险时的准确性相当。作为骨质疏松症诊断或骨折风险评估的新技术,BCT特别适合接受了髋关节或脊柱QCT检查的患者使用,以作为一种机会性筛查工具,其在临床疗效方面成熟,现已在美国临床使用 [40] 。
与欧美国家相比,我国医院QCT扫描费用较低,故BCT的临床应用将更适合中国国情。然而,建立适用于中国人群的脆性骨强度阈值还需要大量临床前研究。
综上所述,BCT技术经过几十年的发展,已被证实是一种优于BMD检测的骨折风险评估工具。然而,该技术还未在我国实现临床应用,且BCT在预测新发骨折方面并没有实现其理论预期。因此,迫切需开展更深入的研究,以期建立用于早期无创评估中国人椎体骨质疏松性骨折风险的BCT方法。虽然有关BCT的研究很多,但不同研究所采用的建模方法不同,可能导致评价指标无法直接比较。因此,在实现临床应用前需建立一套标准化的BCT技术流程。
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